Hiếm muộn
ABSTRACT
EFFECTS OF AROMATASE INHIBITORS IN SUPEROVULATION AND INTRAUTERINE INSEMINATION
Introduction: Aromatase inhibitors (AI) have been using in superovulation for infertility treatment, recently. Data on the efficacy of AIs in infertility treatment have been reported.
Methods: This is a retrospective, descriptive study. All intrauterine insemination (IUI) treatment cycles using AI in superovulation protocols were recruited. Daily doses of Anastrozole and Letrozole were 2mg and 2,5mg, respectively. AIs were used solely or combined with FSH for superovulation.
Results: 181 IUI treatment cycles from August to December 03 were recruited. Clinical pregnancy rates of cycles using Anastrozole, Letrozole, Anastrozole+FSH, and Letrozole+FSH were 18,8% (3/16), 22,8% (23/101), 26% (6/23), and 29,3% (12/41), respectively. Clinical pregnancy rates were not significantly different between cycles using Anastrozole and Letrozole, either using solely or combined. Stimulation duration were longer in cylces using Anastrozole than Letrozole, in both solely or combined protocols. No adverse effect was recorded during the stimulation duration.
Conclusion: AIs are effective and safe in superovulation and IUI. Dose defining studies are needed for different AIs in superovulation.
ĐẶT VẤN ĐỀ- TỔNG QUAN Y VĂN
Kích thích buồng trứng bơm tinh trùng vào buồng tử cung bằng clomiphen citrat (CC) hoặc gonadotropin (hMG, FSH) hay phối hợp 2 loại trên, kết hợp với bơm tinh trùng vào buồng tử cung (IUI) đã được chứng minh là có hiệu quả trong điều trị những trường hợp vô sinh do vòi trứng, do người vợ rối loạn phóng noãn, do người chồng tinh trùng yếu và những trường hợp vô sinh chưa rõ nguyên nhân (Guzick và CS., 1999).
Các chu kỳ sử dụng CC, mặc dù chi phí thấp, thường đi kèm với nội mạc tử cung mỏng và chất nhầy cổ tử cung không thuận lợi, tác dụng kháng estrogen kéo dài. Các tác dụng bất lợi này khiến tỉ lệ có thai thấp và tỉ lệ sẩy thai tăng . Kích thích buồng trứng với gonadotropins (hMG/FSH) có thể khắc phục các khuyết điểm của CC nhưng giá thành khá cao. Nếu sử dụng không cẩn thận có thể làm tăng nguy cơ quá kích buồng trứng hoặc đa thai. Phác đồ CC phối hợp gonadotropins thường được áp dụng khi thất bại với CC nhằm cải thiện tỉ lệ thành công và giảm giá thành. Tuy nhiên, phác đồ này vẫn không khắc phục được hoàn toàn nhược điểm của CC vì tình trạng kháng estrogen vẫn tồn tại (Hammond và CS.).
Trong những năm gần đây, thuốc ức chế men thơm hóa, aromatase inhibitor (AI), đã được nghiên cứu để điều trị vô sinh (Mitwally và Casper, 2003a). AI là một cytochrome P-450 haemoprotein phức hợp enzym có tác dụng làm ngăn chặn quá trình chuyển hóa của androstenedione và testosterone thành estrogen (Cole và Robinson, 1990; Akhtar và CS., 1993), do đó làm ức chế chọn lọc quá trình tổng hợp estrogen. Các chất ức chế men thơm hóa có chọn lọc thế hệ thứ 3, bao gồm letrozole và anastrozole đã được chứng minh là có hiệu quả trong điều trị ung thư vú ở phụ nữ hậu mãn kinh do có tác dụng ức chế khối u thông qua giảm tổng hợp estrogen. AI, khi sử dụng vào đầu pha nang noãn, có thể gia tăng sự chế tiết của FSH từ tuyến yên và kích thích các nang noãn phát triển. AI có thời gian bán hủy ngắn (48h) so với CC và do đó nó được đào thải nhanh chóng khỏi cơ thể. (Sioufi và cs, 1997). Ngoài ra, do không có tác dụng ức chế cạnh tranh với thụ thể estrogen trên mô đích nên nó không có những tác dụng bất lợi của CC mà ta đã biết (Mitwally và Casper, 2001).
Nhiều báo cáo gần đây đã chứng minh hiệu quả của AI trong kích thích buồng trứng trong phác đồ đơn thuần, cũng như trong phác đồ phối hợp với FSH cũng cho thấy có hiệu quả tốt, làm giảm số ống thuốc FSH sử dụng(Mitwally và Casper, 2003a). Chúng tôi cũng đã báo cáo kết quả bước đầu kích thích buồng trứng bằng AI trên bệnh nhân kháng CC (Tuân PH và CS., 2003). AI với các đặc tính và hiệu quả nổi bật, có thể trở thành một trong những thuốc sử dụng thường qui để kích thích buồng trứng trong tương lai. Đến nay, chưa có báo cáo nào ở Việt nam để khảo sát về hiệu quả của các chất AI với các phác đồ khác đồ khác nhau để kích thích buồng trứng.
MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU
Khảo sát hiệu quả của AI, với các thuốc khác nhau và các phác đồ sử dụng khác nhau trong kích thích buồng trứng trên bệnh nhân bơm tinh trùng vào buồng tử cung.
PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Đây là một nghiên cứu hồi cứu. Chúng tôi chọn tất cả bệnh nhân có dùng AI trong phác đồ kích thích buồng trứng để bơm tinh trùng vào buồng tử cung trong thời gian từ tháng 8 đến tháng 12 năm 2003 ở Phòng khám Hiếm muộn, Bệnh viện Từ Dũ.
Tiêu chuẩn loại trừ: Các bệnh nhân bị lạc nội mạc tử cung nặng, tắc 2 vòi trứng, PCOS nặng (không có kinh tự nhiên được hoặc chưa điều trị Metformin), số tinh trùng di động sau lọc rửa < 5 triệu.
Số liệu được thu thập từ hồ sơ bệnh án của các trường hợp nghiên cứu. Phân tích kết quả, xử lý số liệu bằng SPSS 9.05.
Phác đồ sử dụng AI
AI đơn thuần
- Anastrozole (2mg/ngày) hoặc Letrozole (2,5mg/ngày) từ ngày II đến ngày VI của chu kỳ kinh.
- Siêu âm theo dõi nang noãn. hCG (5.000 IU) tiêm bắp khi nang noãn lớn nhất đạt kích thước từ 18-20mm.
- Bơm tinh trùng đã lọc rửa vào buồng tử cung khoảng 34-36 giờ sau hCG.
AI phối hợp gonadotropins
- Anastrozole (2mg/ngày) hoặc Letrozole (2,5mg/ngày) uống từ ngày II đến ngày VI của chu kỳ kinh. FSH (50IU/ngày) tiêm dưới da, hoặc hMG (75IU/ngày) tiêm bắp, từ ngày VI trở đi cho đến ngày cho hCG.
- Siêu âm theo dõi nang noãn. hCG (5.000 IU) tiêm bắp khi nang noãn lớn nhất đạt kích thước từ 18-20mm.
- Bơm tinh trùng đã lọc rửa vào buồng tử cung khoảng 34-36 giờ sau hCG.
Các tác dụng phụ của thuốc trong khi sử dụng đều được theo dõi và ghi nhận.
Một số định nghĩa trong nghiên cứu
- Ngày cho hCG là ngày tiêm hCG để gây rụng trứng tính theo chu kỳ kinh.
- Số nang noãn trưởng thành được tính dựa trên số nang noãn > 14mm trên siêu âm vào ngày đo hCG.
- Độ dày nội mạc tử cung được tính bằng độ dày nội mạc tử cung (mm) đo vào ngày cho hCG.
- Thai lâm sàng được định nghĩa là siêu âm thấy túi thai và tim thai trong buồng tử cung. Tỉ lệ thai lâm sàng là tỉ lệ % tính bằng số trường hợp có thai lâm sàng trên tổng số trường hợp có bơm tinh trùng.
KẾT QUẢ
Đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu
Số liệu từ 181 chu kỳ kích thích buồng trứng và bơm tinh trùng vào buồng tử cung có sử dụng AI được ghi nhận.
Tuổi trung bình của bệnh nhân là 28,8 ( 4,0 (max: 39, min. 19). Tỉ lệ hiếm muộn nguyên phát là 67,4%. Thời gian hiếm muộn trung bình là 3,2 ( 2,2 năm (max. 11, min. 1).
Bảng 1. Phân bố nguyên nhân hiếm muộn trong mẫu nghiên cứu
| Nguyên nhân | Tỉ lệ % |
| Chưa rõ nguyên nhân | 50,0 |
| Rối loạn phóng noãn | 20,2 |
| Do nam (giảm chức năng TT) | 18,2 |
| Vòi trứng | 9,4 |
| LNMTC | 2,2 |
| Tổng cộng | 100 |
Biểu đồ 1. Phân bố về lần điều trị IUI của mẫu nghiên cứu
Trên 90% trường hợp là lần kích thích buồng trứng và bơm tinh trùng đầu tiên hoặc thứ hai. Hơn 1/3 bệnh nhân đã thất bại với ít nhất 1 chu kỳ IUI trước đó.
Trong 181 chu kỳ điều trị có 9 trường hợp ngưng điều trị do không có nang vượt trội (5%), còn lại 172 chu kỳ có thực hiện IUI (95%). Tỉ lệ có thai lâm sàng chung là 24,4% (42/172). Trong đó, có 1 trường hợp song thai và 1 trường hợp tam thai
Bảng 2. Số liệu của các chu kỳ sử dụng Anastrozole và Letrozole đơn thuần
Anastrozole Letrozole Tuổi Thời gian hiếm muộn (năm)
N = 16
N = 101 p-value
28,1 ± 4,2
28,5 ±3,8
> 0,05
2,6± 2,4
3,06 ±2,3
> 0,05
Chu kỳ IUI thứ
1,4 ± 0,7
1,4 ± 0,7
> 0,05
Ngày cho hCG
14,9 ± 3,0
12,5 ±2,0
< 0,05
Số nang noãn trưởng thành
0,9 ± 0,3
1,1 ± 0,4
> 0,05
Độ dày nội mạc tử cung (mm)
8,7 ± 1,8
8,8± 1,7
> 0,05
Mật độ tinh trùng di động sau lọc rửa (triệu/ml)
14,4 ± 5,1
16,6 ±6,7
>0,05
Tỉ lệ có thai lâm sàng
18,8%
22,8%
>0,05
Bảng 3.
Số liệu của các chu kỳ sử dụng Anastrozole hoặc Letrozole kết hợp với FSH
|
Ana.+FSH |
Let.+FSHN |
p-value | |
|
Tuổi |
30,7 ± 3,8 |
29,0 ± 4,1 |
> 0,05 |
|
Thời gian hiếm muộn (năm) |
2,7 ± 1,6 | 3,9 ± 2,2 | < 0,05 |
| Chu kỳ IUI thứ | 1,4 ± 0,7 | 1,7 ± 0,8 | > 0,05 |
| Số ống FSH 50UI sử dụng | 9,7 ± 3,3 | 6,6 ± 2,0 | < 0,05 |
| Ngày cho hCG | 14,8 ± 2,9 | 11,9 ± 1,7 | < 0,05 |
| Số nang noãn trưởng thành | 1,6 ± 1,4 | 1,9 ± 1,2 | > 0,05 |
| Độ dày nội mạc tử cung (mm) | 10,3 ± 2,0 | 9,2 ± 1,7 | < 0,05 |
| Mật độ tinh trùng di động sau lọc rửa (triệu/ml) | 15,9 ± 5,7 | 16,0 ± 5,3 | > 0,05 |
| Tỉ lệ có thai lâm sàng | 26,0% | 29,3% | > 0,05 |
Ngày cho hCG trễ hơn ở những chu kỳ sử dụng anastrozole so với letrozole, sự khác biệt có ý nghĩa thông kê. Tuy nhiên, không có sự khác biệt về tỉ lệ có thai lâm sàng ở 2 nhóm.
Chúng tôi không ghi nhận tác dụng phụ nào của thuốc trên nhóm nghiên cứu.
BÀN LUẬN
Tuổi trung bình của bệnh nhân của các nhóm bệnh nhân đều dưới 30 tuổi, trừ nhóm sử dụng Anastrozole kết hợp với FSH là 30,7 (bảng 1,2). Nói chung, là bệnh nhân trẻ tuổi, tiên lượng điều trị tốt. Theo tổng kết chương trình IUI của chúng tôi năm 2003, tỉ lệ có thai chung (tính chung nhiều phác đồ kích thích buồng trứng khác nhau) là 13,5% (NTN. Phượng, 2004). Cũng theo báo cáo này, tuổi trung bình của bệnh nhân trong chương trình IUI là 29,7. Tỉ lệ có thai chung là của nhóm nghiên cứu sử dụng AI là 24,4% với tuổi trung bình là 28,8. Mặc dù, chưa có thể so sánh một cách trực tiếp, có thể thấy rằng tuổi trung bình của 2 nhóm này là tương đương, trong khi tỉ lệ có thai của nhóm sử dụng AI có chiều hướng cao hơn.
Trong 181 trường hợp kích thích buồng trứng để bơm tinh trùng vào buồng tử cung thì có 9 trường hợp phải ngưng theo dõi vì không có nang vượt trội và cả 9 trường hợp này đều thuộc dạng buồng trứng đa nang. Do đó, nên thận trọng trong việc sử dụng AI cho các trường hợp có hội chứng buồng trứng đa nang.
Trong phác đồ phối hợp với FSH thì từ ngày 6 của vòng kinh, chúng tôi dùng thêm FSH (Puregon) 50UI/ngày liên tục cho đến khi có nang lớn nhất có kích thước (18mm trên siêu âm đầu dò âm đạo. Hầu hết các trường hợp chỉ cần sử dụng liều 50IU/ngày là đủ, không cần tăng liều. Điều này góp phần giảm thiểu số lượng FSH cần sử dụng cho các chu kỳ điều trị, góp phần giảm chi phí điều trị. Tuy nhiên, vì nhóm bệnh nhân sử dụng phác đồ phối hợp FSH thường có tiên lượng kém hơn, do đó, chúng tôi có khuynh hướng phối hợp FSH ở bệnh nhân thất bại nhiều chu kỳ hơn hoặc lớn tuổi hơn. Vì vậy chúng tôi không so sánh tỉ lệ có thai lâm sàng giữa 2 nhóm AI đơn thuần và AI phối hợp FSH, mà chỉ so sánh 2 loại AI với nhau trong từng loại phác đồ.
Kết quả so sánh các số liệu từ các chu kỳ điều trị sử dụng Anastrozole (2mg/ngày) và Letrozole (2,5mg/ngày) cho thấy sự phát triển nang noãn có khuynh hướng chậm hơn ở các chu kỳ sử dụng Anastrozole với Letrozole, thể hiện qua ngày cho hCG trễ hơn. Dù vậy, tỉ lệ có thai lâm sàng của 2 nhóm vẫn tương đương (bảng 2,3). Tuy nhiên, đây chỉ là nghiên cứu hồi cứu, không ngẫu nhiên, nên chưa thể đưa ra kết luận chính xác về hiệu quả của 2 loại AI này. Điều này có thể do tác dụng gây tăng tiết FSH nội sinh của 2mg Anastrozole yếu hơn so với 2,5mg Letrozole. Như vậy liều sử dụng hợp lý Anastrozole có thể là 3mg/ngày.
Nói chung, cho đến nay, người ta cho rằng hiệu quả của 2 loại AI trong kích thích buồng trứng là như nhau, do cơ chế tác dụng tương tự. Tuy nhiên, việc chọn liều sử dụng và phác đồ phối hợp sẽ giúp cải thiện kết quả. Nghiên cứu của chúng tôi là nghiên cứu đầu tiên trên thế giới so sánh kết quả của Anastrozole liều 2mg/ngày và Letrozole liều 2,5mg/ngày. Một nghiên cứu ngẫu nhiên có đối chứng so sánh hiệu quả của Anastrozole và Letrozole khi phối hợp với FSH để kích thích buồng trứng và IUI đã được chúng tôi trình bày tại Hội nghị khoa học lần thứ 18 của IFFS, tổ chức tại Canada, tháng 5 năm 2004. Kết quả nghiên cứu trên cũng cho thấy tỉ lệ có thai lâm sàng không khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa 2 nhóm nghiên cứu. (Hồ Mạnh Tường và CS., 2004).
Việc phối hợp AI với gonadotropin còn giúp giảm đáng kể lượng gonadotropin sử dụng mà vẫn đảm bảo tỉ lệ thành công (Healey và CS., 2003). Điều này được lý giải là AI làm tăng đáp ứng của buồng trứng đối với FSH (Mitwally và Casper, 2003a). Khi so sánh kết quả của nhóm sử dụng Letrozole với FSH của chúng tôi với báo cáo của Mitwally và Casper (Mitwally và Casper, 2003b) sử dụng phác đồ tương tự, chúng tôi thấy rằng kết quả sử dụng AI của chúng tôi là tương đối khả quan. Số ống thuốc FSH (50IU) phải sử dụng trung bình chưa đến 7 ống cho 1 chu kỳ điều trị (bảng 3). Tuy nhiên, nhóm nghiên cứu của chúng tôi có tuổi trung bình nhỏ hơn, ngoài ra, các tác giả nước ngoài đưa ra phác đồ phối hợp có đặc điểm là sử dụng FSH sớm hơn nên số ống FSH sử dụng có khuynh hướng cao hơn và số nang trưởng thành cũng cao hơn.
Bảng 3. Đối chiếu kết quả sử dụng Let. + FSH với báo cáo khác
Nói chung, cho đến thời điểm hiện nay, hiệu quả của AI trên kích thích buồng trứng khi dùng đơn thuần hoặc kết hợp với gonadotropin đã được khẳng định bởi nghiên cứu của nhiều tác giả. Tuy nhiên, cần có thêm những nghiên cứu để tìm liều sử dụng phù hợp và cách phối hợp để có hiệu quả tốt nhất, đặc biệt là liều sử dụng trên điều kiện thực tế ở bệnh nhân Việt nam.
Gần đây, có một số quan ngại về sự an toàn trên thai khi sử dụng AI để kích thích buồng trứng vì một số loại AI có thể có ảnh hưởng lên sự tạo cơ quan của thai nhi (Tiboni, 2004). Tuy nhiên, trong các phác đồ sử dụng, AI đều được chấm dứt ít nhất là 1 tuần trước khi rụng trứng. Trong khi sự ảnh hưởng, nếu có, của thuốc lên các giai đoạn phát triển cơ quan của thai nhi thường ở giữa thai kỳ. Do đó, khả năng ảnh hưởng của thuốc lên thai hầu như không có. Ngoài ra, việc chọn lựa loại AI ít tác dụng có hại trên thai cũng được khuyến cáo. Hiện nay, nhiều nghiên cứu trên thế giới cũng đã bắt đầu theo dõi sức khỏe và sự phát triển của các bé sinh ra từ các chu kỳ kích thích buồng trứng có sử dụng AI.
Hiện nay, ở nước ta, CC vẫn là thuốc được sử dụng phổ biến nhất để kích thích buồng trứng. Khi bệnh nhân kháng hay thất bại CC, việc chuyển qua kích thích bằng gonadotropin sẽ làm tăng đáng kể chi phí điều trị. Giá thành của một chu kỳ sử dụng AI chỉ khoảng gấp 4-5 lần so với sử dụng CC và chỉ khoảng 1/10 so với sử dụng FSH tái tổ hợp. Trong tương lai, AI có thể sẽ là một bước chuyển tiếp hợp lý cho những bệnh nhân kháng CC, trước khi chuyển sang gonadotropin.
KẾT LUẬN
Đây là nghiên cứu đầu tiên khảo sát hiệu quả của các AI khác nhau với các phác đồ khác nhau để kích thích buồng trứng và bơm tinh trùng vào buồng tử cung. Kết quả cho thấy việc sử dụng AI để kích thích buồng trứng tại Khoa Hiếm muộn Bệnh viện Từ Dũ bước đầu cho tỉ lệ có thai lâm sàng cao và an toàn.
AI có ưu điểm là thời gian bán hủy ngắn, đào thải nhanh khỏi cơ thể, ít tác phụ, nhất là tác dụng không mong muốn trên bào thai mới hình thành nếu như chu kỳ điều trị đó có thai. AI không có tác dụng ức chế cạnh tranh với thụ thể của estrogen trên mô đích. Đây là hai điểm ưu việt của thuốc ức chế men thơm hóa so với clomiphen citrate. Do đó, việc sử dụng AI đối với các trường hợp kháng CC hoặc thay thế CC có thể là một phác đồ kích thích buồng trứng nhiều hứa hẹn.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Nguyễn Thị Ngọc Phượng và CS. (2004). Kỹ thuật bơm tinh trùng vào buồng tử cung. Báo cáo hoạt động Khoa Hiếm muộn – 2003.
2. Hồ Mạnh Tường, Nguyễn Xuân Quý, Phùng Huy Tuân (2004). Anastrozole and Letrozole combine with follicle stimulating hormone on superovulation and intrauterine insemination. 18th IFFS World Congress on Fertility and Sterility, May 2004 – Abstract book: 116.
3. Phùng Huy Tuân, Đỗ Quang Minh, Hồ Mạnh Tường và Nguyễn Thị Ngọc Phượng (2003). Aromatase Inhibitor trong kích thích buồng trứng ở bệnh nhân vô sinh chưa rõ nguyên nhân đáp ứng kém với clomiphene citrate. VINAGOFPA: Nội san Sản Phụ khoa – Số đặc biệt, tháng 7/2003: 194-199.
4. Cole, PA and Robinson, CH. (1990). Mechanism and inhibition of cytochrome P-450 aromatase. J. Med. Chem;33, 2933-2944.
5. Guzick DS, Carson SA, et al. Efficacy of superovulation and intraauterine insemination in the treatment of infertility. National Cooperative Reproductive medicine Network. N Engl Med 1999; 340:177-83.
6. Hammond M, Halme J, Talbert L (1983). Factors affecting the pregnancy rate in clomiphene induction of ovulation. Obstetrics and Gynecology, 62: 196-202.
7. Healey S, Tan SL, Tulandi T và CS. (2003). Effects of letrozole on superovualtion with gonadotropins in women undergoing intruterine insemination. Fertil. Steril, 80, 1325-1329.
8. Mitwally, MF and Casper, RF (2001). Use of an aromatase inhibitor for induction of ovulation in patients with an inadequate response to clomiphen citrate. Fertil. Steril, 75, 305-309.
9. Mitwally MF and Casper RF (2003a). Aromatase inhibitors for the treatment of infertility. Expert Opin Investig Drugs, 12(3):353-71.
10. Mitwally MF and Casper RF (2003b). Aromatase inhibition reduces gonadotrophin dose required for controlled ovarian stimulation in women with unexplained infertility. Huma. Reprod., 18, 1588-1597.
11. Sharara FI, Scott RT Jr, Seifer D. The detection of diminished ovarian reserve in infertile women. Am J Obstet Gynecol 1998;179:804-12.
12. Sioufi A, Sandrenan N, Godbillon J, Howald H, Pfister C et al (1997). Absolute bioavailability of letrozole in healthy post-menopausal women. Biopharm drug Dispos, 18, 779-789.
13. Tiboni GM (2004). Aromatase inhibitors and teratogenesis. Fertil. Steril, 81, 1158-1159.
