Hiếm muộn
Clomiphene citrate (CC) bắt đầu sử dụng rộng rãi trong điều trị vô sinh từ những năm 1960. Ở những trường hợp vô sinh không rõ nguyên nhân hay rối loạn phóng noãn, CC thường là thuốc kích thích buồng trứng đầu tiên. Tuy nhiên, có khoảng 20 – 25% chu kỳ kích thích kháng CC và không rụng trứng. Bên cạnh đó, nhiều nghiên cứu cho thấy không có sự tương đồng giữa tỷ lệ rụng trứng và có thai, khoảng 60 – 80% rụng trứng và chỉ từ 10 – 20% trường hợp có thai. CC là một antiestrogen, cạnh tranh chiếm các thụ thể estrogen gây tình trạng giả thiếu estrogen, kích thích tuyến yên tăng tiết FSH giúp nang noãn phát triển.
Do thời gian bán huỷ kéo dài cùng quá trình ức chế estrogen kết hợp với thụ thể tại các cơ quan đích, CC có thể làm giảm chất nhầy cổ tử cung và làm mỏng nội mạc (15 – 50%) từ đó giảm khả năng có thai. Theo Dickey và cộng sự, hầu như không thể có thai nếu độ dày nội mạc tử cung dưới 6mm vào thời điểm rụng trứng; với nội mạc tử cung từ 6 – 8mm tỷ lệ thai sinh hoá sẽ khá cao.
Để khắc phục tình trạng kháng thuốc cũng như tránh nội mạc tử cung mỏng khi dùng CC, các gonadotropin như hMG hay FSH được thay thế để kích thích buồng trứng. hMG và FSH đã được chứng minh tính hiệu quả trong điều trị vô sinh, tuy nhiên sử dụng nhóm thuốc này thường đi kèm với tăng nguy cơ quá kích buồng trứng và đa thai. Bên cạnh đó, chi phí điều trị với gonadotropin khá cao so với mức thu nhập bình quân của người dân. Phác đồ phối hợp CC với gonadotropin cũng được đề nghị nhằm cân đối giữa chi phí và hiệu quả, nhưng giá thành giảm không đáng kể, và những tác dụng bất lợi của CC vẫn hiện diện.
Trong những năm gần đây, thuốc ức chế men thơm hóa (aromatase inhibitor - AI) như anastrozole (Arimidex), letrozole (Femara) được nghiên cứu để sử dụng cho bệnh nhân vô sinh. AI là một loại thuốc điều trị ung thư vú ở phụ nữ hậu mãn kinh, dựa trên cơ chế ngăn cản quá trình thơm hóa androgen thành estrogen, qua đó làm ngưng phát triển những khối u phụ thuộc estrogen này. Với liều thuốc từ 1-5mg/ngày AI ức chế khoảng 97% – 99% nồng độ estradiol. Nghiên cứu trên động vật cho thấy AI ức chế tổng hợp khoảng 80% estradiol ở buồng trứng, estrogen giảm phản hồi gây gia tăng FSH, kích thích sự phát triển của nang noãn. Thực nghiệm trên loài linh trưởng cho thấy AI còn gây tăng nồng độ androgen tại buồng trứng, giúp tăng đáp ứng của nang noãn với kích thích của FSH. Do có thời gian bán huỷ ngắn từ 30 – 60 giờ và không cạnh tranh gắn kết với các thụ thể estrogen do không có tác dụng kháng estrogen, AI không gây những tác dụng không mong muốn như CC.
Từ cơ chế tác động của AI, nhiều nghiên cứu đã ứng dụng thuốc này để kích thích buồng trứng trong điều trị vô sinh. Mitwally và Casper (2001) tiến hành nghiên cứu trên 22 bệnh nhân kháng CC cho thấy nếu dùng AI letrozole 2,5mg/ngày từ ngày 3 đến ngày 7 thì số nang vượt trội tăng lên cũng như cải thiện làm tăng độ dầy nội mạc tử cung so với CC. Tương tự, Fisher và cộng sự thực hiện nghiên cứu trên 19 phụ nữ cũng kết luận AI giúp nội mạc tử cung phát triển hơn từ đó tăng khả năng thụ thai. Những nghiên cứu khác sử dụng AI trên bệnh nhân bị hội chứng buồng trứng đa nang, AI phối hợp với FSH để kích thích buồng trứng ở bệnh nhân đáp ứng kém với kích thích buồng trứng bằng FSH cũng đã được thực hiện với kết quả khả quan, thể hiện khả năng của AI trong kích thích buồng trứng và độ an toàn của AI để sử dụng trên lâm sàng.
Dựa trên các kết quả nghiên cứu trên động vật cũng như những thử nghiệm lâm sàng trên người, thuốc ức chế men thơm hóa có thể dần dần thay thế clomiphene citrate trong điều trị vô sinh để tránh được những tác dụng không mong muốn của clomiphene citrate.
Tài liệu tham khảo
Thời sự Y dược học 2002;VII(4)195-200.
Fertility and Sterility 2002;78:280-5.
Fertility and Sterility 2002;77:776-80.
